在感冒和流感季节，粘液过多是一种常见的、令人不快的疾病症状，但这种光滑的物质对人类健康至关重要。为了更好地了解其多种作用，研究人员合成了粘液的主要成分，即称为粘蛋白的糖衣蛋白，并发现将健康细胞的粘蛋白改变为类似于癌细胞的粘蛋白会使健康细胞的行为更像癌症。
研究人员今天将化学会 (ACS) 春季会议上展示她的研究结果。 ACS 2024 年春季会议是一场混合会议，将于 3 月 17 日至 21 日举行;它包含近 12,000 个有关一系列科学主题的演示。
“数百年来，粘液被认为是一种废物或只是一种简单的屏障，”领导这项研究的生物医学工程学教授杰西卡·克莱默说。事实上，它确实起到了屏障的作用，调节小分子和颗粒物向呼吸道和消化道内衬上皮细胞的运输。但它还可以做更多的事情。研究表明，粘液和粘蛋白具有生物活性，在免疫、细胞行为以及防御病原体和癌症方面发挥着重要作用。例如，犹他大学的克莱默团队最近发现，粘蛋白上附着的特定糖可以抑制细胞培养物中的冠状病毒感染。
“研究粘液和粘蛋白的总体挑战之一是它们具有多种蛋白质结构，”克莱默解释道。尽管人类共有 20 多个粘蛋白基因，但这些基因在不同组织中的表达不同，并被剪接产生一系列蛋白质。此外，细胞用不同的糖以多种方式修饰这些蛋白质，以满足身体的需要。
让情况变得复杂的是，遗传因素本身并不能决定粘蛋白的组成。饮食和环境因素也会影响哪些糖附着在这些蛋白质上。因此，粘液成分可能因人而异、因日而异、因组织而异，所有这些都使得鉴定任何给定粘蛋白的生物效应变得困难。
克莱默说，为了研究粘蛋白的特性，研究人员可以从屠宰场的动物身上收集粘液。 “但最终，它是劳动密集型的并且难以纯化。在收获过程中，通常粘稠的特性会被破坏。”
克莱默解释说，作为替代方案，可以购买现成的粘蛋白。但由于批次间的差异可能会导致实验重现性问题，因此需要以合理的价格可靠地大规模生产合成粘蛋白的方法。
由于缺乏简单的遗传方法来生产单个粘蛋白，克莱默的实验室结合了合成化学和细菌酶来生成核心多肽，然后选择性地添加糖来创建独特的合成粘蛋白。这使得研究人员能够测试各种类型粘蛋白分子的物理、化学和生物特性，并确定改变单个糖或蛋白质序列的影响。
克莱默和伦敦国王学院的合作者乔迪·罗森布拉特的实验室正在将她团队的粘蛋白应用于癌症生物学问题。特别是，科学家们正在探索粘蛋白对肿瘤形成最早阶段的影响。其他实验室之前的研究表明，嵌入癌细胞表面的粘蛋白会促进转移，即癌症扩散到体内的其他组织。这些粘蛋白还可以通过阻止免疫细胞激活来帮助癌细胞逃避免疫系统的防御。
“我们正在构建合成粘蛋白，以了解这些蛋白质的化学方面如何影响癌细胞的行为，”克莱默解释道。 “以前不可能研究这些东西，因为我们无法使用传统的遗传和生化方法控制粘蛋白的分子特性。”
正常情况下，随着非癌性上皮细胞的生长，它们会聚集在一起，其中一些细胞会从上皮层中消失，以保持组织结构的一致和稳定。当克莱默的团队将细胞改造为具有类似于癌细胞的庞大的富含粘蛋白的表面时，细胞停止正常挤出并堆积起来，形成看起来像肿瘤开始的东西。
然而，克莱默很快指出，她的团队尚未确定细胞的遗传学是否发生了变化，因此他们还不能明确说明健康细胞是否转化为癌细胞。这些研究正在进行中。
这些见解对于开发针对粘蛋白的可能的癌症治疗方法至关重要，因为它们将有助于强调粘蛋白分子的哪些部分对肿瘤形成最重要。
克莱默说，几十年来，科学家们一直在尝试制造粘蛋白靶向疗法，但效果不佳，部分原因是分子上的糖基没有得到充分考虑。 “对于疫苗，我们不能只考虑蛋白质序列，因为这不是免疫系统看到的分子的样子。相反，当免疫细胞撞击癌细胞表面时，它首先会看到糖，而不是蛋白质骨架。”因此，她认为有效的疫苗需要针对这些粘蛋白糖。
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