多伦多大学 唐纳利细胞和生物分子研究中心的研究人员 发现了两种酶可以对抗化疗药物吉西他滨，阻止其有效治疗胰腺癌。
APOBEC3C 和 APOBEC3D 酶在吉西他滨治疗期间会增加，并促进胰腺癌细胞对 DNA 复制应激的抵抗力。这抵消了吉西他滨的作用，事实上，允许癌细胞生长。
该研究结果 最近发表在《自然癌症》杂志上 。
该研究的第一作者、多伦多大学 Temerty 医学院前生物化学博士生 Tajinder Ubhi表示：“事实证明，胰腺癌的治疗非常具有挑战性，因为它通常在第 3 期或第 4 期才被诊断出来。” “这是加拿大最致命的癌症类型，平均生存时间不到两年。尽管在临床试验中吉西他滨化疗已将生存期延长了几个月，但胰腺癌的治疗选择仍然有限。”
复制压力是吉西他滨阻止癌细胞继续繁殖的关键过程。它涉及细胞分裂时发生的 DNA 复制失调。复制压力可以将健康细胞转变为癌细胞，但也可以在癌细胞内被激活以消除它们。
近三十年来，吉西他滨一直用于治疗多种癌症，包括胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌。它针对分裂细胞的一个缺点是，它可能会对非治疗目标的组织产生毒副作用。
乌比和唐纳利中心格兰特·布朗教授实验室的其他成员 一直致力于了解复制压力的可能原因及其影响。一种方法是研究吉西他滨治疗的癌细胞的应激反应机制。
“我们进行了全基因组 CRISPR 筛选，以寻找可以增加胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性的基因，”唐纳利中心生物化学教授兼该研究的首席研究员 Brown 说。 “我们很高兴识别出 APOBEC3C 和 APOBEC3D，因为 APOBEC3 家族中的其他酶可能导致癌症最终对治疗产生耐药性。我们发现了这些酶的更直接作用，它们实际上可以保护胰腺癌细胞免受吉西他滨治疗的影响。”
这两种酶在健康细胞或癌细胞中都不以高浓度天然存在。吉西他滨的第二十二条军规是，它在胰腺癌细胞中引起的复制应激反过来会引发这两种酶的增加。研究小组发现，去除 APOBEC3C 或 APOBEC3D 会阻碍 DNA 修复并破坏细胞基因组的稳定，从而杀死胰腺细胞。
“最令人兴奋的是，仅去除 APOBEC3C 或 APOBEC3D 就足以阻止吉西他滨治疗的胰腺癌细胞的复制，”Ubhi 说。 “这表明这些酶可能成为治疗这种癌症的有效新靶标。”
这项研究得到了加拿大创新基金会、加拿大癌症协会、希伯来大学加拿大之友、加拿大健康研究院、冷泉港实验室、安大略省政府、Lustgarten 基金会、文化和创新部的支持匈牙利国立卫生研究院、诺斯韦尔健康附属机构、安大略癌症研究所、加拿大胰腺癌协会、玛格丽特公主癌症基金会、西蒙斯基金会、特里福克斯研究所和汤普森基金会。
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