自闭症谱系障碍 (ASD) 包括患者表现出重复行为和社交能力受损的神经发育状况。遗传因素已被证明会影响自闭症谱系障碍的发展。此外，最近的研究表明，参与染色质修饰和基因转录的基因参与了自闭症谱系障碍的发病机制。在参与这一过程的众多基因中，基因KMT2C(赖氨酸甲基转移酶 2c)编码 H3K4(组蛋白 H3 赖氨酸 4)甲基转移酶复合物的催化单元，已被确定与自闭症和其他神经发育障碍的发展有关。 。先前的研究表明，KMT2C的单倍体不足(一种基因的两个拷贝中，只有一个保持功能的情况)是自闭症谱系障碍(ASD)和其他神经发育障碍的危险因素。然而， KMT2C功能丧失突变导致这些情况的分子机制仍不清楚。
为了解决这一知识差距，日本顺天堂大学、日本理化学研究所和东京大学的研究人员旨在于 2024 年 3 月 26 日发表在《分子精神病学》杂志上的一项基准研究中为这些问题提供答案。该研究团队包括来自日本顺天堂大学的 Tadafumi Kato 教授。顺天堂大学医学研究生院精神病学和行为科学系、理化学研究所脑科学研究中心的 Takumi Nakamura 博士和 Atsushi Takata 博士以及东京大学研究生院艺术与科学研究生院 Takashi Tsuboi 教授。
为了深入了解KMT2C在 ASD 发病机制中的作用，研究小组开发并分析了具有移码突变的基因工程小鼠品系 ( Kmt2c +/fs )，该突变模拟了KMT2C单倍体不足。然后，他们进行了各种行为分析，观察到突变小鼠表现出较低的社交性、缺乏灵活性、听觉过敏和认知障碍，这些都是与自闭症谱系障碍相关的症状。
接下来，他们进行了转录组和表观遗传分析，以了解在突变小鼠中观察到的分子变化的基础。他们的发现是引人注目的：与 ASD 风险增加相关的基因在这些突变小鼠中表现出更高的表达。 Takata 博士感叹道：“这有点出乎意料。KMT2C 介导 H3K4 甲基化，这被认为可以激活基因表达，因此 KMT2C 单倍体不足预计会导致靶基因表达减少。”
为了深入了解他们的发现，研究人员进行了染色质免疫沉淀，这是一种确定 DNA 上蛋白质与其相互作用的位置的技术。他们发现KMT2C和表现出表达减少的差异表达基因之间存在重叠，这表明KMT2C单倍体不足通过对基因表达的间接影响导致 ASD 相关的转录组变化。
此外，为了确定对突变小鼠病理变化影响更大的细胞类型，研究人员对新生小鼠大脑进行了单细胞 RNA 测序。他们观察到，与 ASD 风险相关的改变基因在未分化的放射状胶质细胞中占主导地位。然而，没有观察到细胞组成的总体变化，这意味着转录组失调不会严重影响细胞命运。
最后，研究人员测试了 vafidemstat 的效果，vafidemstat 是一种 LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1A)的脑渗透抑制剂，可以改善组蛋白甲基化异常。他们发现vafidemstat改善了突变小鼠的社交缺陷，并通过将差异表达基因的表达水平改变至正常表达水平而具有特殊的拯救效果。这一发现表明，vafidemstat 对于突变小鼠来说是一种有效的药物，并且可能有助于恢复正常的转录组状态。
这一发现的与众不同之处在于，它挑战了人们普遍认为的 ASD 残疾可能无法治愈的观点，并证明了 vafidemstat 在改善 ASD 样表型方面的功效。这些结果为未来的研究打开了大门，以加强自闭症谱系障碍和其他神经发育障碍的药物治疗基础。加藤教授总结道：“我们的研究表明，类似于 vafidemstat 的药物可能适用于多种类型的精神疾病。”
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